貧血是炎癥性疾病患者中極為常見的鐵缺乏表現(xiàn)形式之一。炎癥引發(fā)的鐵調(diào)素（hepcidin）水平升高，是導(dǎo)致這類貧血癥狀的關(guān)鍵因素。2017年，Stanzin Angmo1等學(xué)者發(fā)表了題為《Identification of Guanosine 5'-diphosphate as Potential Iron Mobilizer: Preventing the Hepcidin-Ferroportin Interaction and Modulating the Interleukin-6/Stat-3 Pathway》的研究論文。在這篇論文中，作者團(tuán)隊(duì)運(yùn)用虛擬篩選、分子對(duì)接、分子動(dòng)力學(xué)模擬以及體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)等一系列方法，致力于鑒定能夠抑制鐵調(diào)素與鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（ferroportin, FPN）相互作用的天然化合物，以期找到治療炎癥性貧血的有效手段。

研究伊始，作者團(tuán)隊(duì)從ZINC數(shù)據(jù)庫(kù)里的海量化合物中，精心篩選出68,752種天然化合物作為研究對(duì)象。經(jīng)過(guò)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)姆肿訉?duì)接技術(shù)初步篩選，得到了12種具備潛在鐵調(diào)素結(jié)合能力的化合物。深入分析這些化合物后發(fā)現(xiàn)，它們都存在一個(gè)共性結(jié)構(gòu)特征：帶有負(fù)電荷的部分。由于鐵調(diào)素肽具有正表面電位，這種帶負(fù)電的結(jié)構(gòu)有利于肽 - 配體之間的相互作用。從分子對(duì)接分析結(jié)果來(lái)看，這些配體與鐵調(diào)素分析物相互作用的常見殘基包括Phe9、Cys10、Cys13、Cys14、His15、Arg16、Ser17、Cys19、Gly20、Met21和Cys22。為進(jìn)一步評(píng)估這些化合物與鐵調(diào)素結(jié)合的穩(wěn)定性，作者團(tuán)隊(duì)又對(duì)篩選出的化合物開展了分子動(dòng)力學(xué)模擬實(shí)驗(yàn)。

在12種可能的鐵調(diào)素結(jié)合劑中，鳥苷5'-二磷酸（GDP）脫穎而出，成為極具潛力的鐵調(diào)素結(jié)合劑。GDP與hepcidin的結(jié)合位點(diǎn)包括Cys11、Arg16、Ser17、Lys18、Cys19及Met21 ，其結(jié)合能達(dá)到-40.30 ± 4.71 kcal/mol，能夠形成穩(wěn)定的鐵調(diào)素 - GDP復(fù)合物，有效防止鐵調(diào)素誘導(dǎo)的FPN內(nèi)化。

為了進(jìn)一步驗(yàn)證GDP對(duì)鐵調(diào)素 - FPN相互作用的抑制作用，作者團(tuán)隊(duì)開展了一系列豐富的體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)，涵蓋FPN - GFP細(xì)胞系實(shí)驗(yàn)、HepG2和Caco - 2細(xì)胞實(shí)驗(yàn)以及小鼠模型實(shí)驗(yàn)等。實(shí)驗(yàn)結(jié)果與預(yù)期一致，在FPN - GFP細(xì)胞系中，GDP顯著抑制了鐵調(diào)素誘導(dǎo)的FPN內(nèi)化，使細(xì)胞表面的FPN得以保留。在HepG2和Caco - 2細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中，GDP促進(jìn)了細(xì)胞鐵外流，進(jìn)而降低了細(xì)胞內(nèi)鐵濃度和鐵蛋白水平。在小鼠模型實(shí)驗(yàn)里，GDP與FeSO4聯(lián)合使用，顯著提升了貧血小鼠的血紅蛋白水平和血清鐵水平，同時(shí)減少了肝臟和脾臟的鐵沉積。

綜上所述：GDP作為一種天然小分子化合物，展現(xiàn)出作為鐵調(diào)素抑制劑的巨大潛力。尤其對(duì)于炎癥性疾病患者而言，GDP與鐵補(bǔ)充劑聯(lián)合使用，有望成為一種行之有效的貧血治療新方案。