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基于結(jié)構(gòu)的小分子發(fā)現(xiàn)，這些小分子在體外分解阿爾茨海默病組織衍生的tau原纖維 ?

2025-01-05 點擊數(shù)：0 分享至:




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阿爾茨海阿爾茨海默?。ˋD）作為全球最常見的神經(jīng)退行性疾病，在老齡化人口中日益普遍?？茖W(xué)家們一直致力于尋找能夠減緩疾病進(jìn)展的治療干預(yù)措施。盡管認(rèn)知能力下降和腦萎縮與AD中的tau原纖維形成密切相關(guān)，但找到有效進(jìn)入大腦、深入神經(jīng)元并分解tau原纖維的療法，仍是一大挑戰(zhàn)。


為了減少AD中的tau聚集，研究人員付出了諸多努力，包括穩(wěn)定微管、抑制tau磷酸化或乙酰化、減少tau表達(dá)以及抑制纖維化等。其中，姜黃素和亞甲藍(lán)/LMTX等tau聚集抑制劑已分別進(jìn)入II期和III期臨床試驗，但尚未展現(xiàn)出對疾病的治療效果。


在此背景下，研究人員探索新的方法。他們引入基于結(jié)構(gòu)的篩選，旨在鑒定能夠解聚tau淀粉樣纖維的小分子，以此作為阿爾茨海默病新治療途徑的關(guān)鍵一步。


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然而，EGCG尚未被證明是一種有效的藥物。這可能是由于其生物利用度有限（尤其是在大腦中），存在混雜的蛋白質(zhì)結(jié)合以及體液中存在現(xiàn)成修飾等因素。與其他抑制tau原纖維形成的小分子不同，EGCG能夠分解先前形成的原纖維，這表明在解聚之前可可視化與原纖維結(jié)合的EGCG。


圖1：AD-tau PHF與EGCG復(fù)合物的冷凍電鏡結(jié)構(gòu)。

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圖2：使用EGCG藥效團(tuán)對tau解聚物進(jìn)行計算機(jī)和體外篩選。

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圖3：先導(dǎo)化合物對tau分解的表征。

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圖4：EGCG驅(qū)動的AD-tau PHF分解的結(jié)構(gòu)知情機(jī)制。

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該研究于2022年9月發(fā)表在《自然·通訊》雜志上。研究人員確定了AD tau原纖維在EGCG驅(qū)動的解聚途徑上的中間結(jié)構(gòu)?；贓GCG結(jié)合位點作為解聚化合物的藥效團(tuán)，他們鑒定出幾種具有比EGCG更優(yōu)理化性質(zhì)的tau解聚分子。這些化合物的進(jìn)一步篩選或優(yōu)化可能會催生出新一代AD藥物先導(dǎo)物，能夠進(jìn)入神經(jīng)元并有效地將tau原纖維分解為惰性產(chǎn)物。此外，這種方法有望應(yīng)用于其他基于淀粉樣蛋白的退行性疾病，如帕金森病和系統(tǒng)性淀粉樣變性。


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