干擾素基因刺激蛋白（Stimulator of interferon genes, STING）是重要的固有免疫識(shí)別分子，其通過識(shí)別環(huán)核苷二磷酸（Cyclic dinucleotides, CDNs）激活以I型干擾素應(yīng)答為主要特征的固有免疫反應(yīng)。STING通路異?；罨cAicardi-Goutières綜合征（AGS）、系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）、嬰兒期起病的干擾素基因刺激蛋白相關(guān)血管病變（STING-associated vasculopathy with onset in infancy，SAVI）等自身性免疫疾病的發(fā)生密切相關(guān)。因此，STING已經(jīng)成為相關(guān)自身性免疫疾病的重要的藥物治療靶點(diǎn)，然而，目前尚缺乏靶向STING的臨床藥物。該研究通過高通量篩選，發(fā)現(xiàn)臨床上使用的周期蛋白依賴性激酶（cyclin-dependent kinases, CDKs）4/6的抑制劑帕博西尼（Palbociclib）是STING的一種新型抑制劑，其可以直接靶向STING Y167，通過阻斷STING二聚化這一獨(dú)特機(jī)制抑制其活化過程。特別重要的是，小鼠模型研究表明帕博西尼對(duì)葡聚糖硫酸鈉鹽（Dextran sulfate sodium salt，DSS）處理誘導(dǎo)的腸炎或Trex1基因敲除引起的自身炎癥性疾病具有保護(hù)作用。該研究發(fā)現(xiàn)了抗癌藥物帕博西尼的全新靶點(diǎn)，并為帕博西尼及其類似物快速應(yīng)用于STING驅(qū)動(dòng)的自身免疫性疾病的臨床治療提供了新型候選藥物，同時(shí)為基于帕博西尼進(jìn)一步優(yōu)化和開發(fā)新型STING抑制劑奠定了基礎(chǔ)。
高通量篩選發(fā)現(xiàn)帕博西尼為STING的新型抑制劑，其可靶向STING蛋白，通過阻斷其二聚化的方式抑制其活化過程，保護(hù)DSS誘導(dǎo)的腸炎或者Trex1基因缺失造成的自身免疫性疾病。研究人員通過前期建立的基于小分子芯片（Small molecule microarray, SMM）和免標(biāo)記斜入射光反射差（Oblique-incidence reflectivity difference, OI-RD）技術(shù)的新型高通量藥物篩選平臺(tái)，從3375個(gè)小分子化合物庫（含美國(guó)FDA批準(zhǔn)的1527個(gè)小分子藥物）中篩選出可以結(jié)合STING的小分子，并進(jìn)一步通過功能驗(yàn)證鑒定出特異性結(jié)合STING并影響其活化的小分子。研究人員發(fā)現(xiàn)CDK抑制劑帕博西尼可以直接結(jié)合STING，并且可以特異性抑制STING下游通路，包括I型干擾素、炎癥因子以及細(xì)胞自噬等。特別重要的是，帕博西尼對(duì)小鼠和人STING均具有抑制作用。H-151是一種高效、選擇性的STING小分子拮抗劑，通過阻斷STING Cys91位點(diǎn)的棕櫚?；饔?，進(jìn)而影響STING在高爾基體上組裝成多聚體復(fù)合物及下游信號(hào)因子的招募，是目前自身炎癥性疾病模型中最為有效的小分子。研究人員發(fā)現(xiàn)，帕博西尼與H151抑制STING誘導(dǎo)I型干擾素免疫應(yīng)答的作用相當(dāng)，特別是帕博西尼在低濃度時(shí)表現(xiàn)出更好的抑制作用。而且，在DSS誘導(dǎo)的小鼠腸炎模型中，帕博西尼和H151的保護(hù)性效果相當(dāng)。在機(jī)制上，帕博西尼靶向STING的Y167位點(diǎn)，通過阻止STING二聚化，進(jìn)一步影響其對(duì)CDNs的結(jié)合能力、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)到內(nèi)質(zhì)網(wǎng)-高爾基體中間體（Endoplasmic reticulum-Golgi intermediate compartment，ERGIC）的轉(zhuǎn)運(yùn)過程、以及下游通路的活化。此外，帕博西尼還可通過G166位點(diǎn)阻斷STING-TBK1復(fù)合體的形成，進(jìn)而抑制其活化。
多種機(jī)制介導(dǎo)STING通路過度活化，進(jìn)而引發(fā)自身免疫性疾病
一方面，體內(nèi)核酸酶如Trex1、DNase II、Ribonuclease H2等的突變和缺失，會(huì)導(dǎo)致胞內(nèi)dsDNA的累積，進(jìn)而激活環(huán)鳥苷酸腺苷酸合成酶（cyclic GMP-AMP synthase，cGAS），引起胞內(nèi)cGAMP水平升高以及STING的過度活化，進(jìn)而引發(fā)包括AGS和SLE等自身性免疫疾病。另一方面，STING發(fā)生功能獲得性突變，引起STING甚至在沒有環(huán)二核苷酸的刺激作用下的過度活化，進(jìn)而引發(fā)SAVI。這類突變包括G166E、V155M、N154S、V155M、V147L、V147M、C206Y、R284G、R281Q等。此外，輔酶體蛋白復(fù)合物亞單位α（Coatomer protein complex subunit alpha，COPA）綜合征，是由COPA中的雜合突變引起的。COPA V242G致病突變?cè)鰪?qiáng)了STING誘導(dǎo)的I型干擾素應(yīng)答。目前，STING相關(guān)的自身免疫性疾病仍以靶向治療為主，主要包括JAK抑制劑和IFN受體單抗。然而目前仍缺乏有效的直接靶向STING的用于臨床治療的藥物。研究人員發(fā)現(xiàn)，無論是DSS誘導(dǎo)的小鼠腸炎模型，還是Trex1基因敲除引起的小鼠自身炎癥性疾病模型，帕博西尼均可以通過STING依賴的方式顯著減緩相關(guān)病理表型。帕博西尼是用于晚期乳腺癌的一種口服治療藥物，該研究為帕博西尼及結(jié)構(gòu)類似藥物快速應(yīng)用于STING相關(guān)的自身免疫性疾病的臨床治療提供了依據(jù)。研錦生物可以利用基于靶點(diǎn)或小分子結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì)方法，對(duì)可購(gòu)買化合物、天然產(chǎn)物等數(shù)據(jù)庫進(jìn)行虛擬篩選，并獲得潛在活性的化合物列表供進(jìn)一步活性實(shí)驗(yàn)確證。面向制藥企業(yè)和科研院所，可提供一站式的早期藥物研發(fā)服務(wù)，包括虛擬藥物篩選、先導(dǎo)優(yōu)化、靶標(biāo)預(yù)測(cè)、 動(dòng)力學(xué)模擬等，涉及小分子化學(xué)藥、生物藥、中藥等多種新藥類型，為您提供優(yōu)質(zhì)的藥物發(fā)現(xiàn)服務(wù)
